El juego se basa en un grave accidente que ocurre en Black Mesa Research Facility, Nuevo México, un centro de investigación avanzada del gobierno de los Estados Unidos (Basado en el Área 51 en la vida real).

El protagonista es un científico de 27 años llamado Gordon Freeman, especializado en física teórica por el Massachusetts Institute of Technology (MIT) quien debe realizar un experimento con una muestra de gran pureza de un mineral desconocido extraterrestre, en el espectrómetro de antimasa del Sector C (Materiales Anómalos) de los laboratorios de Black Mesa. Durante el experimento ocurre una secuencia de resonancias, que abre una ventana de teletransporte para una serie de alienígenas, muchos rayos se salen de control, uno de ellos golpea a Gordon y lo deja inconsciente, cuando Gordon despierta y ve que el sector C está destruido, pero mientras va avanzando ve que todo Black Mesa se ha visto afectada, el portal atrajo a muchos alienigenas de los que la mayor parte son hostiles y agresivos, que son parte de un ejército, actuando de manera salvaje y sin mostrar signos de inteligencia superior ni intentan comunicarse de ninguna manera, atacando a todos los seres humanos, ocasionando numerosas bajas en el complejo y disminuyendo las oportunidades de los supervivientes para huir.